中药配方颗粒发展现状剖析，国际化对策探讨？
温雅心，董玲，杨丽，刘洋，于志斌
中医药是我国的文化传承，其医疗效果备受推崇。传统中医药讲究用药方式，通常是“将药材配伍，临时煎煮”。汤剂是我国历史最悠久、应用最普遍的剂型，已有两千多年历史，能够反映中医诊疗注重个体差异、根据病情调整用药的原则。金代李杲曾论述：“汤剂有荡涤作用，治疗重大疾病时采用”。不过，在科技不断进步且生活步调日益紧凑的今天，传统汤药因为品质规范欠缺、烹煮及服用操作繁琐、运输保存条件苛刻等弊端，阻碍了其走向现代化及走向世界的进程。中成药部分符合现代制剂的“三小”标准，即体积小、毒性小、不良反应小，同时也符合“五方便”标准，包括服用方便、携带方便、生产方便、贮存方便、运输方便，然而它无法展现传统中医辨证论治、处方随证调整以及个体化治疗的特点。传统中医药的特色与中医药走向国际、实现现代化的需求之间存在越来越大的差距。中药领域持续探索剂型创新，既维持传统汤剂灵活调整的特质，又尝试改良其形态，包括使用机器煎煮、制作可冲泡的包剂、提供预包装的药材、开发可烹煮的散剂等。在这些改进方式中，中药配方颗粒是备受瞩目且优势显著的一种方案。
中药配方颗粒，系采用中药饮片，经由现代工艺实施提取（水提）、浓缩、干燥、制粒等工序，最终制成的一种颗粒剂型，专供中医临床进行调配应用。中药配方颗粒继承了传统中医的诊疗方式、药材组合原则、灵活调整用药的特点，又克服了传统中药汤剂耗时、携带困难的问题，比中药饮片更有价值，更展示了中药应用的现代化进程、标准化程度和规范化要求，是传统中药的重大革新。
1 中药配方颗粒的发展历程
中药颗粒剂最早在20世纪40年代引入日本。东亚治疗研究所的板仓武于1944年研制成功柴胡汤、青龙汤类颗粒剂，同期日本关西地区武田药品株式会社研究所的渡边武也生产了汉方药颗粒剂。1950年，京都圣光园的细野诊疗所开始将汉方颗粒剂用于临床治疗。六十年代初期，汉方药剂型的研究范围逐步扩展，开始转向工业化生产探索。小太郎汉方制药作为日本最早经营汉方颗粒产品的企业，在1957年成功研制出35种此类制剂并推向市场。早期汉方颗粒的开发以复配颗粒为主，后来也推出了单一成分颗粒，不过这类颗粒的应用比例不大。当前医疗实践中，复合型颗粒剂是常规用药，单一成分颗粒剂仅在需要时作为辅助配合使用。1976年，日本将颗粒剂纳入健康保障项目，并在八十年代将其汉方药剂型确立为核心产品。中国台湾地区于八十年代起开展此类产品的研发并实现产业化，当地称之为“现代中药”并纳入医疗保障体系。现阶段，市面上流通的多数品种源自《伤寒论》中的传统方剂。韩国从90年代初期起着手研究中药颗粒，并由此开发出相关产品，到了世纪末，已经形成了300多种能够应用于临床的中药颗粒种类。
《中国药典》1977年版已收录类似“科学中药”的剂型，称作“冲剂”。此类颗粒剂与中成药存在某些共性，具备操作便捷的长处，然而其短处也很突出，临床医师无法依据不同病症进行灵活调整，难以契合中医辨证论治的“个体化诊疗”要求。1984年，张志伟构思了改良中药汤剂的方法：首先将药材单独用水烹煮萃取，接着在较低温度下进行浓缩和脱水，最终制成符合标准的干性颗粒；调配药品时，依据药方指示，将各味颗粒进行混合搭配。这一方案便是日后中药配方颗粒的初步形态。江西中医学院周异群等人于“七五”计划（1985—1990年）时段，完成了101种单一药材的小规模工艺试验；1987年3月，广东省中医研究所依照原中华人民共和国卫生部指示，着手开展中药饮片改进工作，其中一项研究内容为中药配方颗粒；1993年，原国家科学技术委员会与国家中医药管理局将中药配方颗粒纳入“星火计划”。2001年，相关法规出台，将这类中药命名为“中药配方颗粒”。该规定明确，在国内此类产品等同于中药饮片，并依照饮片进行管理。不过，目前国内按饮片管理，但在出口时，海关却将中药配方颗粒归类为中成药进行统计。同一年，一些单位获得了生产许可，开始试点生产。2003年，制定了《中药配方颗粒注册管理办法（试行）》这份文件，它针对中药配方颗粒应用中的实际情况和存在的问题，遵循“以监督为重点，监督、帮助、推动相配合”的工作原则，实施了一系列的监管行动，对中药配方颗粒的研究、制造、医疗使用等各个阶段都进行了标准化管理。二零一三年，原国家食品药品监督管理总局颁布《国家食品药品监督管理总局办公厅关于严格中药饮片炮制规范及中药配方颗粒试点研究管理等有关事务的通知》明确指出，在食品药品监督管理总局及相关部门根据试点研究进展，总结经验并制定具体办法之前，各省级食品药品监督管理单位不得以任何借口自行许可中药配方颗粒的制造。国内能生产该产品的公司仅限六家，具体包括广东一方制药有限公司、江阴天江药业有限公司、深圳华润三九现代中药有限公司、北京康仁堂药业有限公司、四川新绿色药业科技发展有限公司以及培力（南宁）药业有限公司。当前，这六家公司在国内配方颗粒市场拥有超过八成的市场占有率。这部分市场，中国中药控股有限公司的子公司江阴天江药业有限公司和广东一方制药有限公司合计占据了将近半壁江山，而北京康仁堂药业有限公司、深圳华润三九现代中药有限公司、四川新绿色药业科技发展有限公司三者各自也分到了差不多一个百分点的市场比例。2015年，前国家食品药品监督管理总局拟定了《中药配方颗粒管理办法（征求意见稿）》这一文件，解除了对单味中药配方颗粒试点生产的束缚，并且规定中药配方颗粒需要履行备案手续。国内不少省份陆续准许相关机构进行中药配方颗粒的科研与制造，诸如河北、浙江、四川、安徽、甘肃、河南、湖北、江西、广东等地区，已有超过六十家企业在当地获得许可开展相关活动（参见表1）。二零一六年，中国中央政府把中药材配伍颗粒编入国家发展蓝图。同一年，国家药典机构着手制定通用的配伍颗粒制作规范。有关中药材配伍颗粒的法规进程详见表格二。依据国家中医药主管部门等四个部门的通告，二零二一年十一月将终止中药材配伍颗粒的试验阶段，该产业将迎来新的发展阶段。
2中药配方颗粒的研究情况及市场现状
2.1 中药配方颗粒的主要研究方向
2.1.1 质量工艺
当前，中药配方颗粒的品质工艺探究，主要依据国家药典委员会发布的《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求（征求意见稿）》中，关于标准汤剂的规定来进行。研究人员考察了中药饮片和配方颗粒生产的不同步骤，运用多种提取、浓缩、干燥和制粒方法，分析这些环节对中药配方颗粒品质的影响，还借助高效液相色谱技术等手段检测有效成分含量，以此评估工艺水平和产品好坏，旨在促进先进制药技术在工业中的应用，找出最佳生产流程和质量规范，进而提升中药配方颗粒的最终品质。
2.1.2 成分及药效
中药配方颗粒可以看作是传统中药饮片的另一种形式，不过传统中药饮片需要一起煎煮，而中药配方颗粒则是将单味药材提取后再混合，也就是所谓的单独煎煮后混合。这两者在治疗效果上是否能够达到同样的效果，是目前大家最关心的问题。药物之所以能够产生疗效，关键在于其化学成分，中药配方颗粒在这方面的研究，主要关注的是特定有效成分的含量测定以及整体化学特征的图谱对比分析。成分分析虽然便捷迅速，但等效性探究的关键在于医学效果，此类研究常借助动物实验或临床观察等途径，以生物体或人体特有的生命体征作为评判依据。
2.1.3 药物经济学
药物经济学为政府部门制定医疗保险制度、药品管理措施以及药品定价评估提供关键依据。中药配方颗粒的售价普遍高于中药饮片，部分人士因此质疑其相较于饮片缺乏价格优势。这种价格差异也成为中药配方颗粒无法顺利纳入医保体系的原因之一。这项工作主要运用药物经济学的评估手段，综合考量政府、医疗单位、病患等不同层面的治疗费用，对中药配方颗粒、饮片和中成药实施公正严谨的审视，旨在为中药配方颗粒的临床使用及普及提供指引和支撑。
2.2 中药配方颗粒的市场及生产情况
二零一七年，国内中药配方颗粒的销售额总和抵达了壹佰贰拾伍亿元。二零一八年，中药饮片的总体市场价值大约是贰仟贰佰亿元，而中药配方颗粒的市场规模则约为壹佰捌拾伍亿元。现阶段，临床上已经应用了七百多种中药配方颗粒。中国医药保健品进出口商会提供的信息表明，中药配方颗粒近五年出口规模保持稳定，每年出口量维持在600到800吨之间，出口总额则徘徊在2700万美元左右，其中香港以及美国、澳大利亚、新加坡等地的市场反馈较为理想。尽管，少数人依然不承认中药配方颗粒，觉得它们违背了配伍原则，不过，中药配方颗粒的接受程度持续上升，应用范围也越来越广，这是毋庸置疑的现实。
现在，许多医院都在运用中药配方颗粒的自动化调配装置。这套装置包含处方管理信息系统、药库、药瓶、颗粒分装计量平台以及自动包装机等部分。医生能通过电脑录入药方，系统会自动将药方发送至计价收款系统以及中药配药系统，配药时机械会依照药方将不同种类和数量的中药配方颗粒投放到专用容器内并封口，一份药包含两个容器，这非常便利了病患用药，同时也提升了医疗机构的配药速度和正确率。
3中药配方颗粒在新形势下助力中医药国际化发展
近些年，新媒体和电商平台等新兴渠道推动了中国文化向海外扩散，同时刺激了国际市场对中医药产品的兴趣。不过，中医药及其相关药品的全球化进程受到文化观念差异、审批流程复杂、效果评估困难等多重因素制约。中药配方颗粒这类产品具备多重优势，既无需繁琐的煎制步骤，又便于冲泡和保存，同时还符合中医药临床用药的配伍原则和辨证施治需求。中药配方颗粒同中成药制品不同，在对外出口时能够避开部分针对药品的贸易限制，在多个国家无需办理药品的注册审批即可作为药品原料进入国际市场，因此，这种中药形式在新阶段极有可能成为推动中医药走向世界的关键路径。
4中药配方颗粒在国际化发展中面临的挑战
4.1 国际市场类似产品竞争比较激烈
日本汉方药颗粒与中国台湾地区“科学中药”同为中药配方颗粒的同类产品，两者在研发生产及国际市场开拓上均早于中药配方颗粒，现已获得一定的市场占有率。小太郎汉方制药是日本首家经营汉方颗粒剂的企业，其生产部分颗粒剂、片剂和散剂等药品，经厚生省认证可用于医疗用途。津村制药是日本规模最大的汉方药生产公司，它成立于1936年，在日本医疗汉方药市场大约拥有八成五的占有率，同时也在美国梅奥诊所等地进行汉方药的实验研究，还与美国食品药品监督管理局进行了沟通，于2010年到2012年间对大建中汤的不良反应发生率进行了统计调查。顺天堂药厂股份有限公司在台湾地区研制制造历史较为悠久，经营规模庞大，在海外市场表现最为出色，是专门生产“科学中药”的公司，拥有196个“科学中药”配方，1991年在美国洛杉矶设立生产基地，如今仅该美国基地一年的“科学中药”销售收入就将近一亿美元。汉方药颗粒和“科学中药”当前在市场上占有的比例很高，不过它们基本上都是源自传统方剂的固定组合，不能根据具体病情进行调整，也无法适应个体化治疗的实际需要。
4.2 中药配方颗粒缺乏与世界接轨的国际标准
自2001年中药配方颗粒试点政策推行以来，国内至今未能制定出统领行业发展的统一规范，首批160个中药配方颗粒国家药品标准于2021年11月正式施行，这期间大型中药配方颗粒制造企业各自执行不同的生产规范。黄连配方颗粒的成分标准因公司而异,有的要求小檗碱含量达到15%以上,有的则设定为7%以上。不同厂家在生产环节遵循的规范不一样,这就造成了中药配方颗粒在品质上存在显著差别。二零一一年四月十六日，世界中医药学会联合会第二届第八次理事会及第七次监事会批准了中药配方颗粒的国际标准，确立了三百种中药配方颗粒的国际组织标准规范，不过，这些标准并未真正付诸实践，当前国际上尚未获得普遍认可并执行的相关国际标准规范。
4.3 企业开拓海外市场动力不足
中国医药保健品进出口商会提供的资料表明，国内众多中药配方颗粒制造公司里，先前国家食品药品监督管理总局核准的六家试点机构在出口量和出口金额上合计约占65%（这一比例较2014年的80%有所降低），不过这些企业中有一半，其中药配方颗粒在2019年的海外销售收入在其总收入中的占比低于1.2%。中药配方颗粒在国内需求旺盛，技术占优的厂家通常在国内市场表现优异，足以支撑其运营，但向海外拓展则需投入大量资金、技术及人力，受制于市场准入门槛、国际环境及贸易法规，未必能带来预期收益。
5新形势下中药配方颗粒国际化发展建议
5.1 抓住历史机遇，利用政府间交往推进中药国际贸易
中医疗法在国外不再局限于华裔圈子，随着其接受者范围持续拓宽，多国或将启动相关法规的放宽程序。因此，要抓住当前有利时机，借助国家层面的互动，推动中药品类跨国贸易路径的拓展，消除现有的制度性障碍。
5.2 充分发挥海外资源平台作用
到2019年岁末，我国和“一带一路”相关国家共建了59家中医药海外示范机构。这些示范机构是中国以“一带一路”为纽带、遍布全球的推动中医药进步的关键平台和基础设置。今后，需要将那些“点”串联起来，实现“点聚成片”，打造中医药在海外的关键资源网络，从而为中药公司、中药商品等“迈向海外”提供支撑和路径。其中，中药配方颗粒能够成为这些“点”中体现中医药价值的活跃载体，是推动“点聚成片”的重要途径和有效手段。
5.3 要加强同医药管理机构联络，协助其制定契合中成药调剂剂特质与国内核准要求的规范化海外核准计划
多个监管机构，例如美国的FDA和欧洲的EMA，能够为提交申请的企业提供预先沟通产品研发及申请流程的渠道。医疗投资公司Deerfield与生物制药行业组织EuropaBio合作完成的调研表明，部分药物无法获得批准，症结在于未能符合监管机构对申请材料的规范。另外，药品获得批准的几率，会随着其接受了2到3次专业指导而有所提升。中药配方颗粒的制造公司应当把握这一优势，着力加强与药品管理机构的联系，协助其构建一套既契合中药配方颗粒特性又兼顾地方规定的规范化审批流程，精确地提交相关申请文件，以此提升申请通过的把握。
5.4 发挥标准引领作用，争取国际标准主导权
中药配方颗粒的进步能够促使各制造单位提升制作技术程度与产品品质，进而推动整个中医药领域的规章制度及标准体系的健全。要为中药配方颗粒的制造、流通和检测等环节确立权威规范，持续提升规范程度，借助全球性会议和跨国合作等途径提升规范的世界地位，迅速推动与全球药品规范体系的融合，掌握行业控制权，确立作为中药配方颗粒全球规范引领者的地位，此外，彰显中药配方颗粒根据病情灵活调整的特性，最终促成与同类产品形成规范并立的格局。
6展望
中药配方颗粒是传统汤剂的一种革新，既保留了中医药理论的精髓，又具备储存简单、携带方便、服用便捷等优势，因此更容易被海外市场所采纳，然而，随着其走向世界，也面临着市场认可程度与国际通行标准等方面的难题。我们应当抓住时机，仔细探求传统医药的精粹所在，彰显其防病疗疾的独到之处，改进中药配方颗粒的品质，健全配套的规范和法规，助力中药配方颗粒迈向国际市场。
