缺血性脑损伤的病理生理基础及脑梗死的治疗原则

急性缺血性脑损伤、神经元坏死的发病机制，经历了长时间的研究过程，从选择性神经的细胞死亡，到迟发性神经元坏死（dnd），再到近年缺血半暗带，以及缺血治疗时间窗研究和溶栓治疗进展，为急性脑梗寒的治疗提供了光明前景。

一、迟发性神经元坏死（dnd）

早在1925年，spielmeyer提出了选择性神经细胞易伤性，其表现在不同的脑区，像海马cal区，小脑蒲金野细胞以及大脑皮层ⅲ - ⅳ层等神经细胞会出现损伤，针对此曾有多种理论进行解释，比如血管理论，特异性易伤性理论，还有血管结构和神经元理化特性等学说，曾开展过多种动物模型研究，直到pulsinelli在1979年首先建立了四血管阻断全脑缺血再灌注模型，这促进了脑缺血的实验研究。

迟发性神经元死亡，kirino在1982年应用一个沙土鼠两血管阻断再灌注全脑缺血模型，发现海马cal区在2至7天后出现神经元坏死，这种坏死被称作迟发性神经元死亡，同年pulsinelli运用大鼠4vo再灌模型得到了相同结果，也就是海马ca4区呈现缺血性细胞改变，ca3菊有反应性改变，而cal区则是dnd改变。从那以后这一情况得到公认，并且进一步深入对病理形态、超微结构、理化改变进行研究，从而在dnd发生机制方面取得了突破性进展。

1 自由基（fr）与dnd

自由基fr在生物体内广泛存在着，在正常生理状况下，fr处于产生和清除的平衡状态，所以不会损害机体，并且具有毒物降解作用 ，生物体内的fr包含氧化自由基 ，还有过氧化氢以及羟自由基等。经实验研究证实，fr代谢失平衡在脑缺血再灌注dnd过程中，乃是一个最为基本的特征。氧自由基过多，于脑缺血再灌注时出现，特别是超氧化阴离子过多，进而造成组织损伤，此损伤有血管内皮细胞被损，血脑屏障遭破坏，产生脑水肿；神经细胞、胶质细胞的膜磷脂受损，ca2+、na+流入细胞内，ca2+超载；兴奋性氨基酸nmda受体有神经毒作用，造成神经元损伤等情况。临床上应用维生素c、e具备的抗氧化作用，来保护和治疗受损神经细胞。

2 细胞ca2+超载与dnd

细胞内的ca2+出现超载，这是缺血再灌注致使dnd的主要缘由。在正常生理状的态下，细胞内外的ca2+它们的浓度相差接近万倍，有多种ca2+通道来维持这种正常的递度包括nmda受体通道，电压依赖ca2+通道，内质网ca2+通道，线粒体na/ca2+交换ca2+-atp酶和钙调蛋白等。在脑缺血缺氧这种病理状态之时，eaa受体过度兴奋起来，进而引起溶质重排，使得ca2+细胞内流增加；高能磷酸化合物被耗尽，离子泵受到损害，导致胞内ca2+没办法泵出，线粒体以及内质网对ca2+的摄取、钙结合蛋白调蛋白的结合能力有所下降，最终造成细胞内ca2+超载发生dnd。

3 兴奋性氨基酸与dnd

含有谷氨酸以及天门冬氨酸这两种兴奋性氨基酸，其中在脑内的glu数量最多，其作为cns里的兴奋性递质，参与了多种生理功能，这多种生理功能涵盖了感光信息处理，协调运动，认知过程中的学习以及记忆等。

正常情况下，glu在细胞内的含量比细胞间隙高出1000倍，有实验表明，当缺血5min时，细胞间隙的glu会升高至15 - 20倍，再灌注5min后可恢复正常，然而，若缺血20min，glu升高幅度达20 - 100倍，即便继续再灌注20min也无法恢复到正常水平，激活ampa受体后，通过开放致使细胞内能量以及atp耗尽，细胞外k+浓度增加，进而导致细胞膜去极化，na+在细胞内堆积，cl-和h2o向细胞内流动，造成细胞水肿，引发急性神经元坏死。细胞间隙中，glu大量堆积，膜发生去极化，致使ca2+通道开放，nmda受体通道开放，电压依赖性ca2+通道随之开放，ca2+进入细胞，出现超载情况，进而使得蛋白激酶、磷酸酶、ca2+蛋白酶等代谢紊乱，最终导致迟发性神经元坏死。

4 一氧化氮（no）与dnd

一氧化氮是一种气体分子，它具有高度化学活性，会进行扩散，其半衰期极短。在生物体内，它由l-精氨酸和o2经no合酶催化生成。nos广泛存在于内皮细胞内，也存在于神经细胞内，还在神经纤维以及神经胶质细胞内，它具有多种生理功能。内皮依赖性舒缩因子具有舒张血管的作用，有降低血压的作用，能起到抗血小板聚集粘附的作用。生物光转换因子在视网膜光信号传递方面有作用。神经信使在感觉运动神经调节方面有作用，在学习和记忆过程中能传递信息。

资料显示，实验表明no于缺血性脑损伤存在双重性作用，脑缺血再灌注时，在（2 - 3min）阶段，no会迅速升高，再灌注1 - 2h时，no又会再度升高，进而对神经细胞产生损害作用，若使用n - 甲基 - l精氨酸或者使用n - 硝基 - l精氨酸，能够使no降低，具有神经元保护作用。no具备双重作用，在缺血早期有保护作用，在晚期有神经毒作用，于缺血半暗带区可改善微循环，以此挽救濒死神经细胞，然而在中心坏死区域则是加重损害作用。

二、缺血半暗带和治疗时间窗

astrup在1981年，依据这样一种情况提出中心坏死区和缺血周边半暗带的概念，这种情况是据大脑中动脉堵塞模型里，缺血坏死区周边新皮层局部脑血流降至15ml、100g 、min 且脑子电活动没了，同时细胞间隙k + 没变化，当rcbf降到6ml、100g min时 k + 突然升高，神经细胞死掉的过程了，此概念引其广泛注意后，多方研究在病理生理、生理生化、局部脑血流乃至能量代谢等层面都行验证了，缺血中心区是不可逆损害，其周边区自发脑电活动没了，却是那样一个离子平衡以及膜结构是完整的没受影响的组织半暗带区属于可挽救区。基于病理形态变化的成熟性与时间的局限性，从病理形态去验证早期半暗带区存在困难，进而致使对半暗带的认识不一致。随后，kizumi率先运用尼龙线穿插大脑中动脉法来阻塞mca，以此建立局灶脑缺血再灌注模型。到了90年代，借助此模型针对缺血半暗带的病理形态，通过图像分析不同时间中心坏死区以及半暗带的不同变化，从而提出缺血治疗时间窗为1 - 3h。本实验室运用大鼠局灶脑缺血再灌注模型，从不同时间缺血半暗带中心坏死区，进行病理形态研究，图像分析时间窗应为2.5至3小时。当下国内外依据缺血半暗带以及缺血治疗时间窗，针对发病3小时内和发病3至6小时内的病例，开展了多中心临床溶栓治疗研究，等待结果以便予以借鉴。

三、细胞凋亡与缺血性损伤

早在70年代初，在胚胎发育的研究当中，程序性细胞死亡被kerr提出来了，凋亡是古希腊语当中脱落、凋谢的意思。90年代，细胞死亡研究深入发展，作为当时一种细胞死亡形式，细胞凋亡引起重视，细胞凋亡与过去的细胞坏死是两种不同的细胞死亡形式，两者在病理形态方面不同，两者在生化改变方面不同，两者在检测方法方面不同，两者在发生机制方面不同，两者在意义方面不同，近年细胞凋亡现象研究发展迅速，在生物学领域进行研究，在医学领域进行研究，医学领域包括病理学，医学领域包括病理生理，医学领域包括生理生化，医学领域包括免疫病因，医学领域包括发病机制，医学领域包括防治，特别在肿瘤研究上取得可喜结果。

近些年来，细胞凋亡在缺血性损伤方面已经有了较多的报道，其结果显示，在缺血半暗带区域的细胞凋亡比中心坏死区域要多。本实验室的研究也证实，缺血区域是以神经细胞凋亡为主。胶质细胞也存在凋亡现象，只不过数量比较少，在进行再灌注之后，中心区域的凋亡减少，增多的情况尤其在靠近中心区域的半暗带边缘最为显著。24至48小时的时候，缺血再灌注导致的凋亡最为严重。到了再灌注96小时，凋亡细胞显著减少。能够认定，半暗带细胞的凋亡属于缺血性重要细胞死亡形式当中的一种。关于缺血性细胞凋亡的意义、机制以及转归，还有怎样去挽救与保护凋亡细胞这一系列方面。尽管近些年来对于凋亡相关基因表达以及检测已经有了较多的报道，然而进一步地进行防治依旧尚待进一步的研究。

四、缺血性损伤保护其它影响因素

脑缺血损伤防治研究除注意以上问题外，以下问题也值得注意：

温度方面，低温能够降低细胞代谢率，进而对脑缺血损伤起到保护作用。早在60年代，实验研究就已发现，高温会加剧缺血性损害，低温则能改变高能磷酸代谢状态，减轻脑组织的细胞酸中毒，还能减轻脂膜成分的降解以及血脑屏障的破坏。近年来，对于低温缺血损伤保护机制展开研究，其目的在于抑制单胺能以及氨基酸神经递质的合成跟释放，低温的情况之下，能够让缺血坏死区的面积得以减少，高温的话，则会致使梗塞的面积有所增大，遗憾的是，直至如今低温治疗都还没有应用于临床上面，然而在临床治疗的进程当中，留意治疗感染方面的并发症，积极地去治疗高热依旧是相当重要的。

2血糖：对于高血糖对缺血性脑损伤的影响，曾经存在不同的意见，不过临床病理研究证实，高血糖会对急性脑梗塞加重损害，临床病理研究还证实，高血糖会对局灶性缺血再灌注模型加重损害，实验病理研究同样证实，高血糖会对急性脑梗塞加重损害，实验病理研究也同样证实，高血糖会对局灶性缺血再灌注模型加重损害。其发生机制被认为是，高糖会致使缺血区能量代谢出现障碍，尤其是无氧糖酵解产生乳酸和h+，进而加重酸中毒，然而在持续性局灶性缺血条件下，也就是慢性缺血过程中，高糖对脑损伤的影响并不一致，可能存在的原因是，脑内没有糖原贮存，持续低糖对于正常状态的神经元是不利的，持续低糖对于病理状态的神经元也是不利的，甚至是有害的。

本实验室进行了大鼠mcao缺血模型实验，证实了高血糖会让脑缺血损害加重，这种加重不仅体现在脑水肿加剧方面，还伴有出现点状出血情况，本实验室也曾针对950例急性脑卒中与血糖的关系展开临床研究，得出了急性脑卒中与应激性血糖升高和其预后呈正相关这样的结果。所以对于临床脑梗塞病人而言，要留意检测血糖，在急性期治疗过程中不适合使用高糖，然而在亚急性期或者慢性恢复期却不适合采用低糖，临床治疗的时候应该予以充分注意。

3血压：急性脑梗塞病人，会出现一过性血压升高，这是常见的，对于降压药的应用，要慎重，动物实验研究显示，缺血的时候，血压升高，能够让缺血导致的塌陷血管开放，可提高血流量，能改善循环，能排出代谢产物，还能防止白细胞和血小板聚集，临床上所见到的脑梗塞病例，大多是高龄老人，常常伴有全身动脉硬化，脑血流自动调节功能低下，会影响脑血流和微循环，所以在临床治疗急性脑梗塞时，要慎用或者不用降压药。

4 白细胞和细胞因子

临床尸检病理早就发现，脑梗塞病例，会在12至48小时的时候出现白细胞增多的情况，空气栓塞狗缺血模型，通过铟三标记伽玛照相能够看到，缺血4小时的时候白细胞会聚集，24小时时在血管内外浸润，48至72小时达到高峰，研究证实白细胞增多会加重脑缺血损伤，其危害作用在于，会阻塞微循环从而降低血流量，会损伤血脑屏障进而加重脑水肿，还会加重神经细胞和胶质细胞的损伤，用狗空气栓塞模型，通过氮芥清除白细胞，可以使脑血流增加以及体感诱发电位得以改善。在本实验室所构建的大鼠局灶脑缺血/再灌注模型里，在24至48小时这个时间段，白细胞的数量显著地增多了，采用布洛芬以及蛇毒因子来进行干预，使得白细胞减少了，同时梗塞的面积也变小了。近些年来的研究表明，在缺血性梗塞发生之后，在继发性损伤当中，细胞因子、粘连分子等积极地参与到了其损伤的过程之中，就像tnf、il-1、il-6等激活了巨噬细胞以及小胶质细胞，进而参与到继发性炎性反应里，加重了缺血后的损伤。

五、脑梗塞的治疗建议

基于以上所提及的实验病理研究方面的进展情况，尤其是近些年所提出的缺血半暗带以及时间窗的这两个概念，还有相关的病理演变过程情形，在结合过往尸检病理以及临床实践的状况下，对于脑梗塞的治疗原则给出的相应建议是：

有的时候，既要关注综合起来的整体治疗，又要更加着重个体化的那种治疗，在发病的不同时间阶段，比如说超早期的时候，还有急性期，以及恢复期，针对不同的病因情况，都应该采用针对性很强的治疗措施去进行治疗。

通过采取措施改善缺血区域血液供应状况，进而推动微循环得以促进，以此来阻断脑梗塞病理发展进程，依据不同病情情况选择用药。

3预防和治疗缺血性脑水肿适时地应用脱水降颅压药物。

缺血性损伤时，针对神经细胞的保护治疗，在急性期就能够尽早运用细胞保护剂，展开的综合治疗涵盖了钙离子拮抗剂、自由基清除剂、兴奋性氨基酸nmda受体拮抗剂以及其它脑代谢赋活剂等。

加强监护以及护理，进行预防，实施控制并治疗发病情况。监测体温，监测白细胞。然后监测并调整血压，留意出入量，增强血容量来改善微循环。

6既要着重强调早期以及规范化的康复治疗，又要留意清除那些致病的危险因素，进行治疗从而预防再次复发。

六、脑梗塞的治疗措施

根据以上六条原则，分为三个阶段治疗措施分列如下，供参考：

1 发病1-24小时或48小时阶段治疗：

（1）3至6小时的时间段之内是适合开展溶栓治疗的，能够使用尿激酶链激酶，t-pa以及别的溶栓药物来实施动脉或者静脉溶栓治疗，要严格把控适应症以及禁忌症，从国内当前的状况来看，此类治疗现阶段正处于研究探索阶段，并不适宜广泛进行应用，仅仅能够在具备充分条件的情况下，以科研作为主要方向来实施多中心临床试验治疗，在取得相应经验之后才能够再进行推广使用。

对于发病后1至48小时，不采用溶栓治疗的情况，针对各型缺血性脑血管病，依据不同病情选用不同药物治疗。像脑血栓形成这种情况，可采用丹参、川芎嗪加入生理盐水或者706代血浆进行治疗，不使用葡萄糖注射液，或者选用蛇毒制剂克栓毒以及降纤酶等。也能够选用抗凝剂治疗以及抗血小板制剂阿司匹林等。

发病之后的12小时以内，或者24小时以内，最好不要使用葡萄糖注射液，能够使用706代血浆，林格氏液添加atp辅酶a、维生素c等，防止在急性期使用高糖致使酸中毒加剧和加重脑损害。

处于上述急性期实施治疗期间，应当额外加用钙离子拮抗剂，以此来阻止ca流入，进而解除血管痉挛状态，促使血流量得以增加，达成改善微循环的目的，依据各自的血压状况去选用尼莫的平，或者尼卡的平，又或者氟桂嗪以及肉桂嗪等。

与此同时，还应当额外添加上自由基清除剂，以及神经细胞赋活剂，以此来爱护半暗带，进而降低神经细胞的死亡数量。能够采用维生素c，以及e，再加上甘露醇，还有地塞米松等等。

首先，可尝试使用兴奋性氨基酸nmda受体拮抗剂，然后要用抑制性氨基酸递质γ - 氨基丁酸的增强剂，接着可能涉及辅酶q10，并含有维生素c、e以及硫酸镁等。

加强对病人的护理，留意病人体温以及并发症，针对肺炎发热、白细胞升高等情况，进行适当的降温处理以及消炎，并且降低白细胞等指标，以此减轻缺血性脑损害。

需调整血压，要改善微循环，得提高血容量，使用降血压药物需谨慎，血管扩张剂慎用或者禁止去用，复方丹参、低分子右旋糖苷等可以使用。

在急重症脑梗塞的情况下，能够提早进行应用，针对脱水这一情况，使用降颅内压药，像甘露醇、速尿，还有果糖甘油盐水以及地塞米松等。对于重症且伴有脑疝或者小脑大面积梗塞的状况，适宜采用外科治疗。

2、3-14天阶段治疗

（1）在2至3天内应用脱水以降低颅压的药物，从而减轻脑水肿，进而改善微循环，这是脑保护比较重要的措施，具体应用甘露醇、具备缓解作用较快的速尿、果糖甘油盐水等，要是存在脑疝或者小脑出现大面积梗塞的情况，那么采用外科治疗会更好一些。

继续应用第一阶段用药，也就是（4）、（5）、（6）等项，并且能够依从病情对用药进行调整。

其一，持续运用细胞保护剂，其二，持续运用细胞赋活剂，其三，持续运用银杏提取物，其四，持续运用复方丹参等。

（4）早期康复治疗

（5）其它中药活血化瘀治疗，川芎嗪复方丹参等。

3、3-12周阶段治疗

（1）继续和酌情调整细胞保护剂或细胞赋活剂。

（2）中西医结合治疗，中药，针灸治疗。

康复治疗有着规范化的要求，其中涵盖了认知功能方面的康复治疗，言语功能方面的康复治疗，以及肢体运动方面的康复治疗。