中药配方颗粒标准怎么定？一文看懂质量控制要点

来源：《中国药品标准》2022，23（6）

中药配方颗粒质量标准研究要点浅析

尚姝1，祁进2，杨立伟3，宋宗华N通讯作者

（1. 位于南京，其坐标为210019的江苏省食品药品监督检验研究院；2. 处在北京，坐标是102206的北京市药品检验研究院；3. 地处南京，位置为210001的江苏省药品监督管理局审评中心；4. 坐落在北京，地址是100061的国家药典委员会）

2021年2月，国家药品监管管理局正式颁发了称作《技术要求》的《中药配方颗粒质量控制与标准研究技术要求》，首次构建了以标准汤剂为参照的中药配方颗粒质量控制体系以及工艺优化策略。中药配方颗粒得至于中药饮片，经提取以后已不具备饮片外观性状，极难从外观开展直观鉴别，所以应当强化专属性理化性质的质量控制，用以确保两者“形异却神同”的作用，确保临床疗效的一致性。已由国家药典委员会颁布了三批，共200个临床常用饮片的中药配方颗粒国家标准，这些工作把二十多年来中药配方颗粒试行过程里一直不存在国家标准的难题给解决了，确保了临床用药安全且有效，为市场监督给予了标准支撑，还为中药配方颗粒全面放开奠定了基础。本文经由总结现有中药配方颗粒质量标准总体情形，对存在问题展开分析并且为下一步工作提供思路。

中药配方颗粒质量标准主要特点

1.1中药材／饮片研究方面

1.1.1强调研究所用药材／饮片的代表性

质量标准里有关限度制定的合理性，是由药材代表性所决定的，所以在配方颗粒标准研究进程中，要强化研究用样品的收集广度，对于中药材包含饮片的研究，需经由历史考证，临床应用情况，产地状况，市场资源情形以及质量状况等诸多方面展开综合研究，进而确定中药材的基原，药用部位，收集产地也就是道地产区或者主产区，采收期即生长年限，还有产地加工等相关情况，以此保证用于研究的中药材具备一定代表性。并且要求收集药材的批次数量不能少于15批，这同样是对药材具备代表性的一种保障，因为存在一些药材，在进行研究的这个过程当中，必须要采集更多的批次，才能够具备代表性。

1.1.2重视炮制工艺传统性

请提供，按照传统法定炮制工艺，针对炮制方法，开展参数的研究工作，从而确定炮制的具体工艺参数。同时，着重强调对于饮片跟其炮制品互相之间的质量对比研究。在制定质量标准时，应当建立具备区分性的鉴别指标，若在指纹图谱里出现特征峰或者峰面积比，要就其进行规定，用以区分两者之间存在的差异，以此确保炮制过程的可控性。

1.1.3严控中药饮片安全性

于研究进程里，要针对药材当中的重金属以及有害元素、真菌毒素等外源性有毒有害物质展开检测，对于那些检测结果偏高或者超越当前药材标准当中所规定限度的品种，应当在中药材内控标准里增添相关的检测项目，像种子类容易发生霉变的药材（莱菔子、大枣等）之中都增添了黄曲霉毒素检查项，以此来保障产品的安全性。

1.1.4提高饮片质量可控性

中药配方颗粒质量标准里，普遍增添了特征图谱项，并且规定了含量测定限度的上限和下限。要确保成品质量，对于制备配方颗粒的投料饮片要求也应当增加，通常，在中药材／饮片内控标准中需增添相关的控制项目，以此，满足成品质量契合相关标准的要求。

1.2标准汤剂研究方面

1.2.1强调制备工艺规范性

其守正与传承，于中药配方颗粒里明显体现于标准汤剂的相关内容，关键工艺以及工艺参数的研究，得参照《医疗机构中药煎药室管理规范》来执行（此规范涵盖多方面），有着饮片取样这一环，还有前处理（像破碎、闷、浸、润等步骤），加水量的考量，以及煎煮（比如提取次数、时间、温度等），再到固液分离等，后续进一步的加工，像浓缩（涉及温度、终点参数等）、干燥方式等，都应当在前后之间展开对比研究，其目的在于保证成型工艺不会对汤剂的相关物质成分造成破坏。针对中药汤剂临床应用所具备的特点，涵盖如先煎、后下、包煎等方面，对制备工艺展开区分考察，并且将相关工艺参数结合生熟炮制的特点予以严格考察论证，凭借此来确定合理的煎煮制备工艺。标准汤剂制备的合理性，属于评价配方颗粒质量标准建立是否科学的其中一个重要指标。

1.2.2完善整体质量可控性

关乎标准汤剂整体质量属性表征的前提下，应建立相关质控指标，诸如出膏率、浸出物、含量及转移率以及特征图谱或者指纹图谱等，依据超过15批次的标准汤剂检测数据，汇总制定出合理的限度范围。标准汤剂的出膏率，意味着在传统提取条件下所获取的水溶性成分物质量的总和，它反映了标准汤剂的总体物质量；标准汤剂的浸出物，代表着总物质成分在特定溶媒里所溶出的物质量。当中药有效成分不明确时，维持出膏率和浸出物处于一定范围，属于确保临床疗效的基本保障。标准汤剂内的含量测定以及其转移率计算，是用来评价能提供工艺稳定性的中药的指标，还是评价中试以及大生产工艺合理性的标尺。特征图谱把对照药材当作随行对照物质，需充分研究水煎之后化学成分的特点来遴选特征峰，对于拟定的相对保留时间、相对峰面积的规定范围，要去考察其合理性，并且要对煎煮过程里发化学成分整体转化展开充分的研究。

1.3生产工艺研究方面

1.3.1强调过程量值传递性

生产工艺研究中药配方颗粒时，应以标准汤剂当作对照，将出膏率、浸出物、含量及转移率、指纹图谱或特征图谱等作为一致性考察指标，针对投料饮片、中间体以及成品制备过程里的量值传递和物料平衡展开全面研究，进而确定各项工艺参数，以此保证终产品也就是中药配方颗粒与标准汤剂物质基础的一致性，而出膏率、浸出物、含量及转移率等指标限度范围的制定是生产工艺研究的重点和难点。虽《技术要求》规定限度范围依均值±30％或±SD制定，然而在实际过程之中，尚需将药材来源、饮片炮制等诸多影响因素纳入考量，并且要结合样品测定结果的离散程度，以此来进行总和拟定限度范围。

1.3.2允许部分制剂特殊性

含挥发油的品种，在大生产工艺里要收集挥发油，传统汤剂煎后就服，贮存周期短，大生产制剂有效期通常较长，挥发性成分稳定性差，要对挥发油包合后加入制剂，挥发油包合及加入量得充分研究，重点按标准汤剂实际存量作制剂添加依据，还要确保制剂工艺中挥发油成分不变。

1.3.3坚持辅料用量最小化

对于成型工艺展开研究，制剂处方能够适当添加辅料予以调整，目的在于确保构建起统一且固定的颗粒与中药饮片折算关系，以此便利临床调剂工作。需要明确辅料的种类以及用量，并且要考量辅料使用量的最少化情况，除了有另外规定之外，辅料与中间体之间的比例一般不会超越1∶1。辅料的添加既能够在干燥之前进行，也能够在制粒之前开展，这一过程应当经过工艺验证，而且需在标准当中注明。

1.4质量标准研究方面

1.4.1强调控制方法专属性

在薄层鉴别里头，着重强调将对照药材或者对照提取物当作对照来开展鉴别，于研究进程当中，应当去考察生品跟炮制品对照相互之间的差异，就像在何首乌以及制何首乌鉴别之际发现炮制前后薄层色谱图有着一定差异，在配方颗粒标准制定之时分别选用了何首乌对照药材还有制何首乌对照药材当作对照进行鉴别。对于炮制前后没有明显差异的品种而言，也能够用生品替换炮制品作为对照药材来进行鉴别。进行大黄（药用大黄）配方颗粒标准指纹图谱研究期间，开展了不同基原（掌叶大黄和唐古特大黄）的相似度考察对比，结果在相同色谱条件下，后两种基原品种与药用大黄对照指纹图谱相较，相似度都不高于0.85，所以在标准里拟定相似度为0.85，能够区分不同基原之间的差别）。

1.4.2保证检验技术可行性

能用于中药配方颗粒标准控制的众多主要技术里，特征图谱或者指纹图谱是其中极为常用的一项，其运用的方法通常复杂，多会采用梯度洗脱方式，这就对设备以及色谱柱有着比较高的要求，并且有时候其重现性不太能达到理想状态，于是为了解决重现性这一问题，制定出了这样一种以对照药材当作参照物的随行标准实物，当相对保留时间出现较大变化的时候，凭借它来佐证样品检测结果的重现性问题，进而保证在不同实验室之间检测结果的准确性。需要确保对质量控制的安全性。

中药配方颗粒，是经过水提取后，已不具备均一性且不符饮片性状特征的，对此要加强安全性控制。药材或饮片项下，设有重金属及有害元素、真菌毒素等安全性控制项目的品种，按照要求，都应当在相应配方颗粒标准里，制定相关指标；药材或饮片项下，没有相关安全性控制项目的品种，同样要在配方颗粒标准研究进程中，透彻研究安全性项目，对于存在风险的品种，应该在标准中设立相关检测项目。

1.4.4关注产品质量一致性

中药配方颗粒生产时，允许进行投料药材的勾兑投料，这么做是为保障终产品质量的均一性与稳定性，在含量限度范围制定进程里，要求对限度范围加以制定，并且限度范围的制定要依据多批次标准汤剂限度范围，结合辅料加入量以及出膏率来拟定最终范围，现有的中药材／饮片标准里，通常对含量进行制定。

存在的问题与不足

2.1药材代表性有待加强

进行中药配方颗粒研究时少不了对中药材资源调查等方面的有关研究，中药材的来源会因采收的年限、产地以及野生或者种植等诸多因素而受到比较大的影响，按特定指标去制定含量限度范围呢往往是比较宽泛的，好像就比如说淡竹叶配方质量的标准中标明异荭草苷含量限度范围是在0.35至2.60mg·g－1这样子的程度，高低限度之间的差距呀在7倍以上，主要的原因就在于该成分在药材当中含量的波动是较大的那种情况，17批药材的含量处于0.02％至0.12％之间。标准研究进程里，因时间紧迫，药材收集困难重重，虽收集到超15批次的样品，可这些样品能否代表市场主流产品质量存疑。部分品种未收集到不同年限样品，药材生长时次生代谢产物形成或随年份差异变动更大，给标准限度范围制定带来极大困惑，可能致使制定限度过严。

2.2饮片炮制缺乏区分性

中药特色之一在于中药饮片炮制，其炮制工艺是否科学的重要依据是性状变化程度。中药配方颗粒没办法对性状做直观判断，怎样判断投料饮片炮制是否充分是标准研究之中的一个重点难点问题。于中药配方颗粒质量研究里，着重对中药饮片炮制予以研究以及质量把控，可惜的是，鉴于对炮制工艺基础研究欠缺，部分品种没办法从理化性质层面找寻到炮制前后的差异，就像炒苦杏仁（西伯利亚杏）配方颗粒炮制品跟燀苦杏仁（西伯利亚杏）配方颗粒炮制品在特征图谱方面不存在明显的区分特征，有待进一步开展研究。

2.3工艺研究有待规范

中药配方颗粒的生产工艺，要跟标准汤剂的传统煎煮方法维持一致，涉及制剂工艺，像浓缩，干燥以及制粒等工艺，都不可以改变标准汤剂的物质基础。在工艺研究进程里，要针对各工艺步骤前后的样品开展对比研究。在实际研究当中，从提取液，浓缩液，干膏粉，颗粒等中间产品，跟标准汤剂在出膏率，浸出物以及含量等质量指标方面都得保持一致。从“标准汤剂”这一概念去看，大生产进程里的提取液，应当和标准汤剂的主要质量属性维持一致，也就是说，提取液应当契合标准汤剂的质量要求。于实际生产当中，浓缩、干燥、制粒等工艺过程，均会导致物理损耗，这些损耗需要被控制在一定范围之内，并且不能超出标准汤剂所规定的限度范围。

2.4缺少对照药材／饮片

于标准制定进程里，得依据药材/提取物当作特征图谱的参照物，当下欠缺特为特征图谱所用的对照药材/饮片/提取物，这般状况给标准研究以及实施造成了颇为大的困难，传统检验时惯常运用对照药材实施薄层鉴别，针对饮片薄层鉴别缺少对应的“对照饮片”，中药配方颗粒标准里大量运用特征图谱/指纹图谱的整体质量控制办法，为强化特征图谱的专属性，凸显中药炮制特点，迫切需要中检院供给能够用于特征图谱的对照药材、“对照饮片”或者对照提取物。

讨论

中药配方颗粒，是由单味中药饮片经水提取后制作成的颗粒，为了让中药配方颗粒能够承担起中药饮片的安全性以及有效性，在饮片外观性状没办法辨识的情形下，对于质量标准制定给出了更为苛刻的要求，中药饮片所含的成分繁杂，其疗效作用的物质基础常常弄不清楚，《技术要求》提出了以标准汤剂作为桥接的标准研究策略。该策略十足展现出了中药配方颗粒的水煎煮传统工艺特性，标准汤剂里所包含的主要质量属性，像出膏率、浸出物、指纹图谱／特征图谱或者多组分含量等，都应当在中药配方颗粒工艺研究以及标准制定中得以体现，也就是工艺参数确定、质控方法选择、指标选择以及限度制定等，全都要以标准汤剂作为依据来开展对比研究，质量标准中全方位体现整体质量控制理念，在特征图谱项下提出了随行对照药材／饮片的理念，解决了方法重现性问题。以《技术要求》为依据所制定的中药配方颗粒质量标准，其目的在于达成与中药饮片在临床汤剂使用时物质成分相一致的状况。如此一来，它契合中医药的具体临床特色，进而能够确保临床所呈现的疗效，充分展现了“守正创新”这一理念。

▌同茂顺